哺乳动物的胃肠道拥有一个由多种微生物构成的群落，包孕细菌、古细菌、真菌以及病毒。在一样平常中，细菌的保存、复制会带来许多终产品，例如代谢产品以及细菌的胞壁碎片等，这些产品与宿主的代谢历程紧密亲密相干。除了影响代谢外，肠道微生物群还会影响免疫体系以及中枢体系神经体系，愈来愈多的研究证实该体系已经成为影响脑发育的要害调治因素，和影响压力以及焦急状况的因素，且这类影响凡是存在性别差异。研究注解，粉碎肠道微生物群与年夜脑的彼此作用瓜葛，有潜在致使神经发育相干、精力疾病相干的可能。2022年4月15日，法国巴斯德研究所、国度康健与医学研究院以及国度科学研究中央的Gabanyi博士等人在Science杂志揭晓近来研究事情 Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature ，他们发明细菌的产品--细菌肽聚糖可以或许直接按捺下丘脑中促成摄食的神经元勾当，从而降低动物的食欲以及体温，且这一历程重要影响雌性小鼠。这一发明提醒，心理状况下，肠道微生物群以及年夜脑之间存在直接对于话，微生物群可经由过程肽聚糖影响动物心理状况的维持，这一发明可能会为代谢紊乱疾病，如糖尿病、肥胖，带来新的医治思绪以及疗法。图1 肠道微生物群与脑的直接对于话在过往的研究中，年夜量研究已经提醒肠道微生物群与脑的接洽，此中细菌细胞壁的重要身分--肽聚糖被以为是主要的影响动物代谢、免疫、动物举动的份子之一。同时研究发明PG的片断胞壁肽确凿存在于小鼠脑中，且可以或许影响神经元的勾当以及可塑性，是以研究职员揣度胞壁肽多是一个主要的肠道影响脑的旌旗灯号。研究注解，小鼠脑中的胞壁肽可被Nod样受体辨认，此中Nod1辨认来历于革兰氏阴性菌胞壁酰三肽，Nod2卖力辨认胞壁酰二肽 (MDP)。此中，MDP是在所有细菌胞壁肽中存在的份子布局，且Nod2基因突变与双相感情障碍、精力破裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、代谢紊乱等病理历程紧密亲密相干。可是，Nod2介导的旌旗灯号通路是否影响心理性稳态均衡其实不清晰。是以，本文作者着重研究Nod2介入的心理性稳态调治历程。作者起首借助Nod2-GFP转基因小鼠，绘制了Nod2在中枢神经体系的表达谱，免疫荧光染色的成果及Nod2基因mRNA原位杂交成果均显示，纹状体、丘脑以及下丘脑神经元中Nod2的表达较多、皮层区域表达较少，而险些所有脑区的小胶质细胞以及内皮细胞均表达Nod2。图2 中枢神经体系Nod2表达谱为研究肠道微生物群孕育发生的胞壁肽是否直接影响脑中神经元勾当，作者起首阐发直接口伏输入的MDP是否能到达小鼠脑，成果发明MDP可以或许直接从肠道达到脑中，且这类征象在牝牡动物中存在差异，雌鼠脑摄入的MDP更多。图3 脑可以或许直接摄入胞壁肽接下来，作者研究特定神经元缺掉Nod2受体对于举动的影响。借助按捺性GABA能中间神经元或者高兴性CamKII阳性中间神经元的cre鼠依靠的Nod2基因敲除了鼠，作者发明只有雌性动物的Vgat神经元中Nod2基因被敲除了，能致使显著的体重上升、食欲增长，影响中老年雌鼠筑巢举动和体温稳态调治，此外，Vgat-Nod2基因敲除了雌性小鼠终极易成长为糖尿病，寿命也较着削减。这些证据都注解了Nod2基因在GABA能中间神经元中的主要作用。图4 GABA能中间神经元Nod2敲除了影响中老年雌鼠摄食以及体温稳态随后的细胞勾当性阐发发明，中老年雌鼠脑中弓状核以及违内侧核勾当对于胞壁肽更为敏感，而这两个脑区偏偏卖力摄食以及体温维持。联合前文发明的GABA能中间神经元在Nod2受体介导的上述历程中的作用，作者接下来着重研究ARC以及DMH两个核团中GABA能中间神经元的作用。借助Vagt-cre小鼠共同AAV9-FLEX-GCaMP系列病毒载体的定点打针，作者特异性在ARC脑区GABA能中间神经元表达GCaMP卵白，用于不雅察该类神经元的勾当，发明MDP的喂养可以或许显著按捺该类细胞的勾当，提醒老年雌鼠的体重以及体温紊乱与ARC脑区GABA能中间神经元勾当紧密亲密相干。图5 MDP显著按捺ARC脑区GABA能神经元勾当末了，作者借助Nod2-flox鼠与AAV9-hSyn-Cre病毒载体定点打针技能联合，鄙人丘脑ARC脑区以及DMH脑区特异性敲除了Nod2基因，成果显示，雌性小鼠的进食次数增多、体重增长、体温稳态异样、筑巢举动削减，广谱抗生素的试验一样证实该进程。这些成果联合起来，均提醒下丘脑神经元Nod2在肠道微生物群的产品调控中老年雌性小鼠能量代谢以及稳态历程中阐扬主要作用。图6 下丘脑Nod2基因对于体重以及体温维持至关主要综上所述，本文的多组试验为咱们明确描绘了一组肠道微生物组代谢产品与脑中神经元的旌旗灯号通报，微生物群开释的胞壁肽经由过程影响下丘脑中间神经元的勾当，调控动物的摄食以及体温维持。以及元生物可为研究者不变提供文中年夜量使用的AAV9-hSyn-Cre、AAV9-FLEX-GCaMP6f、AAV9-FLEX-GCaMP7f等东西病毒载体，助力特定细胞的勾当监测以及基因操控。参考文献：1.I. Gabanyi et al., Science 376, 263 (2022).2.Antoine Adamantidis, How the gut talks to the brain, Science